返回列表 發帖
性腫瘤嚴重危害人類的生命健康,當傳統的治療方法如手術、化療、放療等,對很多中晚期腫瘤患者束手無策時,生物治療就成為必需的手段。基因治療即其中之一,它是將基因通過載體轉入患者體內,從而達到治療和預防疾病的目的。' L6 U. z% Q, a2 O0 l( g; w$ _
雖然腫瘤的基因治療在整個基因治療的臨床方案中佔 63%以上,但迄今為止在臨床上仍無重大突破。這是由於基因治療缺乏靶向性,基因的轉染率和表達量都很低。同樣用病毒治療惡性腫瘤也成為研究的熱點,如腺病毒 ONYX-015、CV706,雖然也取得了某些進展,也沒有重大突破,其原因是病毒治療雖有靶向性,轉染率也不低,但殺傷率較小。為此,我們提出癌症的靶向基因-病毒治療策略,即以溶瘤病毒作為基因的表達載體(所謂溶瘤病毒即病毒只特異性地在腫瘤中復製而在正常細胞中不復制),將溶瘤病毒治療與基因治療各自的優勢相結合。其療效既比單用基因治療好,也比單用病毒治療好,是今後基因治療與病毒治療的新趨勢。目前,圍繞此策略開展的一系列研究工作,正在不斷深入之中。# S! D+ Q" K' h& W9 ]6 k
  ■癌症的靶向基因-病毒治療
& H: \! K* v8 U( I) |2 b. |這一策略的基本方法是:將腫瘤特異性增殖病毒(溶瘤病毒)作為載體,在其中插入抗癌基因。我們使用的是經過改造的腺病毒載體,它可特異性地導向腫瘤,本身就有一點治療作用,而且可特異性地在腫瘤中復制數百至數千倍,使所攜帶的基因也能特異性地在腫瘤中增殖數百至數千倍。
% P3 U8 _8 m; `! v' D" e腫瘤的靶向基因―病毒治療,要求病毒載體本身能特異地在腫瘤細胞內復制,從而靶向地殺死腫瘤細胞。我們的ZD55(將腺病毒E1B區刪除55Kda基因而成)及Ad.TERT(用人的端粒酶的逆轉錄酶hTERT啟動子取代腺病毒E1A基因自身的啟動子構建而成)系統即如此,如在其中再加入各種抗癌基因,就構建成ZD55-基因及 Ad.TERT-基因。 ZD55-基因及Ad.TERT-基因在正常細胞中比在腫瘤細胞中的複制能力顯著升高,而在正常細胞,如MRC5、WI-38t等,則復制能力下降很多。腫瘤的基因―病毒治療另一優點是其所攜帶的外源基因的表達量能隨病毒的複制和增殖而大大提高。實驗結果顯示,我們構建的ZD55-IL-24抗癌能力比美國已進入臨床Ⅱ期的基因治療產品Ad-IL-24要高100多倍。
0 {- A& v; z- Y% x0 j) f在ZD55及Ad.TERT系統中可加入很多抗癌基因。腫瘤抑制基因有p53、Rb、HCCS1(肝癌)、 LFIRE(肝癌)、PinX1(肝癌)、LKB1(肺癌)、TSCL1(肺癌)、Cyld、PTEN(多種癌症)、RASSFIA(肺癌、肝癌)、MnSOD等;細胞凋亡誘導基因有IL-24、 TRAIL、Smac、Caspase3等;免疫調節因子有GM-CSF、IL-2、IL-12、CD40L、MIP-3a、IP-10、IL -24等;血管生成抑制因子有K5、PEDF、 SFLK1、sFlt-1、VEGI、endostatin、Angeostatin、IL-24等;自殺基因有tk、cd等;抗過氧自由基離子的基因有 MnSOD;針對不同凋亡抑制蛋白(IAP)的有X-IAP、C- IAP1、CIAP2、Survivin and Bruce等不同的RNAi。% R) a9 |1 t! h# i" c
  ■癌症的靶向雙基因-病毒治療
3 P$ s  ?5 W' a採用上述靶向基因―病毒治療策略,雖然在個別情況下也能觀察到移植腫瘤被全部消滅的情況,但還不能將所有治療小鼠的移植腫瘤全部消滅。為此,我們又提出雙基因―病毒治療策略,即在靶向載體 ZD55或Ad.TERT上分別插入兩個基因後,兩個基因可能具有協同效應或互補作用,這樣可加強其抗癌功能。過去也有人用雙基因進行癌症治療,但未能全部消除實驗動物的腫瘤,這是因為過去未用癌症靶向載體之故,也未選擇好兩個有協同效應或互補作用的適當基因。
0 A5 D0 j5 ]  i0 a6 q, k我們使用了ZD55-Trail與Ad-K5相結合,把SW620誘導的nude鼠移植腸癌全部消滅。這是因為Trail能誘導SW620的凋亡,而K5能抑制腫瘤新生血管的生成,兩個基因從兩個不同方面互補攻擊腫瘤,故能把所有小鼠長到了100立方毫米的移植腫瘤全部消滅。我們也選用了ZD55-Trail與ZD55- Smac相結合,結果治療組中所有小鼠皮下由Bel7404誘導的移植肝癌全部被殺滅。肝癌(HCC)對Trail不敏感,因為肝癌中含有較高抑制凋亡的蛋白質(IAP),故Trail較難啟動肝癌細胞的凋亡。而Smac能消除IAP的作用,故Smac能使 Trail對肝癌產生較好的凋亡作用;而Trail作用後又能誘導Smac的產生,故兩者有協同效應,共同殺傷腫瘤,甚至把腫瘤全部消滅。
$ }: a3 R- k* ^' _我們現在已將ZD55-IL-24及ZD55- Trail進行生產性開發,兩者聯合應用可消滅nude鼠身上的很多移植性腫瘤。我們還可能要開發ZD55-MnSOD或ZD55- K5。
0 q5 J; F) T3 s' L3 m( s  ■癌症的個性化治療/ G( k: k* z; m9 X6 S5 ^
癌症個性化治療的基礎是癌症的雙特異性靶向調控病毒-雙基因治療。一個好的腫瘤靶向載體系統,應具有靶向遍布患者全身腫瘤細胞的能力,同時對正常細胞又沒有毒性。細胞和動物實驗表明,ZD55及Ad.TERT載體有很好的腫瘤靶向性,對正常細胞及實驗動物的毒性很小,但腫瘤特異性雙靶向調控病毒載體還要更好一些,更安全有效。* O! W- o' t& p. A  ?, Y% p6 ~
在此思路的基礎上,最後我們完成了癌症的個性化治療策略,即不同的癌症採用不同癌症的雙特異性靶向調控病毒―雙基因治療策略。它有三個特點:一是構建雙特異性靶向調控的病毒載體,如用hTERT控制腺病毒的E1A,用AFP控制腺病毒的E1B,則構成Ad-hTERT-E1A-AFP-E1B,簡稱Ad- hTERT-AFP載體;二是利用特異性啟動子,啟動特異性抑癌基因的表達,如肝癌,我們用AFP(肝癌特異啟動子)啟動肝癌特異性抑制基因HCCS1(或LFIRE)的表達,如在Ad-hTERT-AFP載體上,加入肝癌特異性抑癌基因HCCS1(或LFIRE),則構成Ad-hTERT-AFP-HCCS1(或LFIRE),它只在nudemice中將移植性肝癌基本上全部消滅,而不會或很少進入或傷害正常肝細胞及肝硬化細胞;三是利用我們上述雙基因有互補性或協同效應的概念,即在上述Ad-hTERT-AFP-HCCS1(或LFIRE )還不能殺滅全部肝癌瘤塊時,另用抗癌能力很強的基因 IL-24或Trail,構建成Ad-hTERT-AFP-IL-24(Trail),後者與Ad-hTERT-AFP -HCCS1(或LFIRE)聯合使用,就能完全消滅肝癌腫塊。同樣原理,將腸癌特異性抑制基因ST13與CEA啟動子相結合,再聯合IL-24或Trail,也可將移植性腸癌全部消滅。由此推斷,利用此策略可消滅移植性前列腺癌、肺癌…… 有可能消滅大部分移植性癌症,將來可能設計出針對很多人的癌症個性化治療產品。目前,我們正在申請專利,並將加快進行研究。
) n! `+ J6 u8 X, }1 I  ■劉新垣院士簡介
: {5 Z, i: w8 c) L2 f- ~  劉新垣,男,分子生物學家。 1927年11月生於湖南省衡東縣,1952年南開大學化學系畢業後,分配在河北醫學院工作,1957年至2000年在中科院上海生化所,2000年至今工作於合併的中科院生化與細胞所,2004年擔任浙江理工大學生科院新元醫學與生物技術研究所所長以及浙江省基因治療研究中心主任。共發表論文340多篇,編有《劉新垣論文集》10冊。共獲各種獎勵40多項,除1991年獲國家突出貢獻獎、2000年獲香港何梁何利獎以外,其他大多數為科技成就獎。 1991年當選中國科學院院士,1992年當選烏克蘭科學院外籍院士,2001年當選第三世界科學院院士。8 w4 z0 E) x6 c. S  M
癌症的靶向基因-病毒治療研究是他目前的主要工作,也是他提出的癌症治療新策略。

返回列表