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腦白質病是一種大腦的結構性改變,以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特徵,病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變,到癡呆、昏迷,甚至死亡。4 O/ P- N0 q; I' B/ ^  [8 q
而中毒性腦白質病是由多種毒性因素引起腦白質病:顱腦照射;藥物治療,如某些抗腫瘤藥、抗生素及免疫製劑;濫用藥物,如甲苯、乙醇、海洛因等;還有環境毒素等。在這些因素中,顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用,出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病症,筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。
# M; v6 ?+ N5 e6 V4 M9 p5 @中毒性腦白質病的表現
; x! r. k7 o( Y7 K症狀與臨床分度:腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變,即在沒有失語的情況下有註意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態,伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙;更為嚴重的病例則產生癡呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重後遺症。而灰質的疾病則相反,是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死,則精神狀態改變比一般體徵如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分佈通常是瀰漫性的,其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。: u' G) l  a1 F. x& V  b2 T2 ]
實驗室檢查:初步精神狀態檢查,包括評價注意力不集中的試驗、鑑定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鐘繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑,可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷,則可確定無可察覺的大腦損害;如果前兩類試驗發現異常,可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段,是鑑別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段,而CT僅能顯示重度腦白質損害。
1 p9 ^8 q! z0 d診斷:確實有腦白質毒素接觸史,如放、化療和免疫治療等,並排除其他腦白質損害原因,如遺傳性脫髓鞘病等;接觸毒源後發生精神狀態改變,以及可能的劑量症狀反應關係;有確鑿的神經放射學證據,或典型神經病理結果。/ e0 E' Y; z0 D2 J4 `
要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究# Z. I1 @" f& C  B6 N6 E
為什麼說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因?因為,隨著腫瘤發病率的上升,以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用,抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多,所以,我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。1 J1 h# i$ ?7 l+ K0 {; t& @) G
放療性腦白質病:顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期,即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期,腦白質呈斑點狀可逆水腫;較持久的延遲反應期,腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變;而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成,進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980~1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計,並通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究;通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現,213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病,而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關,同時發現腦白質病主要因全顱照射所致,局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者,發現則很少有發生神經行為障礙的患者,但是在治療後,生存期達1年以上的患者中,腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現,術後放療可明顯增加腦白質病的危險,使得患者生存質量明顯下降,因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。
5 w& v: Z. ]- I3 g( J化療性腦白質病:抗腫瘤藥物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、藥物劑量的增強,化療所致的腦白質病報導亦逐漸增多。有研究發現,順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷酰胺等均可引起腦白質病,其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給藥途徑、劑量及給藥方法有關,化療藥物與顱腦照射聯合應用更為有害,如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者採取靜脈注射甲氨蝶呤,每平方米體表面積1000mg劑量治療後的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%,發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報導了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者,在誘導——強化治療階段進行鞘內註射甲氨蝶呤預防腦膜白血病,治療前後分別以磁共振成像進行檢查評估,發現有8例,即40%,在治療後出現腦白質病,其中有6例順利完成化療,病情緩解;另2例則出現精神狀態失常並呈進行性發展。有研究發現,5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外,患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報導,因此研究者建議為減少患病風險可採取分次口服給藥。國外研究者發現,1例大劑量化療後骨髓移植並給予α干擾素進行免疫治療的患者,1年後出現了典型的腦白質病,採用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內註射每週1次,共4週,8個月後患者的臨床症狀改善,磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報導越來越多,但尚缺乏不同化療藥物致病率的資料,人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。. H3 Z3 J% j5 Y7 _
腦白質病的防治0 q4 ]& ?. A& Z5 k0 L3 N
多數腦白質病患者的病情可逆,但有少部分是不可逆的。所以,如果採取適當的預防措施,患者的症狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性,目前也無統一的治療方案,因此,預防非常重要。治療大多采用大量糖皮質類固醇,亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者,其中5例在出現症狀早期經糖皮質類固醇治療臨床症狀改善。此外,臨床證實,這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此,研究者認為,5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病,應採取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可採用甲酰四氫葉酸鈣治療。對於腦白質病特異性治療的開展,需要確定哪些抗腫瘤藥物可致腦白質損傷,以及化療對腦白質損傷的部位,如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復,形成新的髓鞘;或行胚胎幹細胞移植。後者可分化成有功能的,成髓鞘的少突膠質細胞。
2 G4 o7 J1 Q8 x5 U5 q總之,抗腫瘤治療引起的中毒性腦白質病越來越多,但發病率尚不清楚。醫師對放、化療神經毒性的正確認識有利於防止或減少其毒性,但治療措施尚需根據其特殊的病理生理學機制進一步研究。+ b/ k; C; J* X. E  r
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